Environ un an après la scission intervenue à la Fédération syndicale mondiale (F.S.M.) en janvier 1949, les organisations qui ont rompu tiennent la conférence constitutive d'une nouvelle Internationale syndicale. L'anticommunisme est commun aux centrales américaine, anglaise et européennes qui prennent l'initiative de la Conférence de Bruxelles (déc. 1949), mais il cache bien des divergences : pour l'American Federation of Labor (A.F.L.), seule la libre entreprise peut assurer la liberté syndicale ; par contre, pour les syndicats français (C.G.T.-Force ouvrière) et allemands, une condamnation du profit comme seul moteur de l'économie est indispensable ; quant au Congress of Industrial Organization (C.I.O.), il résume sa pensée par la formule : « Ni Staline ni la Standard Oil. »
Le compromis se réalise autour de plusieurs thèmes : liberté, condamnation du totalitarisme, qu'il soit soviétique ou espagnol, démocratie économique. Sur la question des secrétariats professionnels internationaux, la Conférence est très prudente : ceux-ci, dans leur grande majorité, ont quitté la F.S.M. en raison de sa volonté centralisatrice ; aussi le secrétariat général revient-il à un représentant des secrétariats professionnels, le Néerlandais Oldenbroek. La Confédération échoue dans sa tentative d'intégrer l'Internationale chrétienne (C.I.S.C.), qui refuse de se dissoudre.
Innovation importante motivée par un souci d'efficacité, la C.I.S.L. (I.C.F.T.U., en anglais) met en place, dès le lendemain de sa création, quatre secrétariats régionaux : pour l'Europe, à Bruxelles ; pour l'Asie, où il s'agit de faire face à l'influence de la révolution chinoise, à Singapour ; pour l'Amérique, à Mexico ; pour l'Afrique, à Douala. Elle se propose même de mettre en place des secrétariats régionaux « libres » pour l'Europe de l'Est et pour l'U.R.S.S.
En 1951, la Confédération réunit une conférence à propos du plan Schuman et du pool européen du charbon et de l'acier. Comme elle a approuvé le plan Marshall, elle apporte son appui à l'intégration européenne et demande que les centrales syndicales soient associées à sa construction.
Le Congrès de Milan de juillet 1951 entérine les positions européennes de la Conférence et décide un important effort d'aide et de formation de cadres en direction des centrales syndicales des pays coloniaux, dont est affirmé le droit à disposer d'eux-mêmes. Le Congrès reprend à son compte la formule de la cogestion à tous les niveaux avancée par les syndicats allemands et porte à sa présidence l'Anglais Tewson.
La C.I.S.L. comptait, au début du xxie siècle, 155 millions d'ahérents (48,5 millions en 1949), appartenant à 241 organisations syndicales de 156 pays. En 2006, la C.I.S.L prononce sa dissolution pour former, avec la Confédération mondiale du travail, la Confédération syndicale internationale.
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