Fils du dramaturge Henry De Mille qui avait demandé sur son lit de mort que ses descendants choisissent n'importe quelle activité sauf le théâtre, Cecil Blount est loin d'avoir suivi le conseil paternel. Acteur, auteur de quelques pièces avec son frère William, metteur en scène, Cecil découvrira tous les aspects de l'activité théâtrale, y compris la production et le financement. En 1912, il rencontre Jesse Lasky, célèbre producteur de comédies musicales qui, l'année suivante, à la suite d'un échec, s'associe avec Samuel Goldwyn, vendeur de gants, et Arthur Friend, juriste et businessman, pour se lancer dans le cinéma. Griffith ayant refusé de travailler comme metteur en scène pour les nouveaux associés, De Mille, lui, accepte, et sa décision sera aussi importante pour sa carrière personnelle que pour l'histoire du cinéma américain tout entier. Car c'est De Mille qui, découvrant une petite grange dans la banlieue de Los Angeles et y commençant, le 29 décembre 1913, le tournage de son premier film, The Squaw Man (dont le remake, en 1919, paraîtra dans la version française sous le titre Un cœur en exil), sera à l'origine de l'essor de Hollywood, capitale mondiale du cinéma.
Les films muets les plus importants de De Mille se partagent essentiellement en comédies dramatiques sur les problèmes du couple (La Proie pour l'ombre, Why Change your Wife, 1919), en mélodrames d'aventures (A Romance of the Redwoods, 1917) et en films religieux et bibliques (Jeanne d'Arc, Joan the Woman, 1916 ; Les Dix Commandements, The Ten Commandments, première version 1923 ; Le Roi des rois, 1926). C'est cette dernière veine qui, avec le parlant, allait marquer la carrière de De Mille. Celui-ci devient le créateur d'un genre qui restera attaché à son nom : la superproduction historique comportant des milliers de figurants. On peut dire qu'avec De Mille c'est la richesse, la somptuosité même du film, qui en devient la véritable star. Mais, qu'il se fasse le chroniqueur des États-Unis (Une aventure de Buffalo Bill, The Plainsman, 1936 ;
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