Diplômé de médecine en 1923 à l'université de Melbourne, Burnet fut chercheur (1926-1927) à l'Institut Lister de médecine préventive à Londres. Il devint directeur adjoint de l'Institut Walter et Eliza Hall de recherche médicale à l'hôpital royal de Melbourne en 1928, puis en 1944 fut promu directeur et professeur de médecine expérimentale à l'université de Melbourne.
Burnet formula en 1949 la prédiction que la tolérance est une propriété générale de tout système immunologique, au même titre que la production d'anticorps. Le but des recherches semblait être le suivant : montrer que si l'on soumet un embryon à l'action d'un antigène, il se comportera à son égard comme à l'égard de ses propres constituants et la tolérera ensuite pendant toute sa vie. Les premières tentatives entreprises par Burnet et Fenner aboutirent à des échecs, en raison notamment de la nature des antigènes employés (globules rouges et virus).
Outre ses travaux sur les greffes humaines, Burnet découvrit une méthode d'identification des bactéries par les bactériophages qui les attaquent, et il mit au point une technique (désormais de pratique courante dans les laboratoires) de culture des virus sur les embryons vivants de poulet. Par ses recherches sur les virus, il accrut nos connaissances sur le caractère infectieux du virus de la grippe et accéléra la victoire sur des maladies telles que la myxomatose, la fièvre de la vallée du Murray (arbovirose du groupe B) et la fièvre Q. Il isola l'agent de la fièvre Q : Rickettsia burneti ou Coxiella burneti.
Parmi ses publications, il faut citer : Les Virus et l'homme (1953), Principes de virologie animale (1955), et Théorie de l'immunité acquise fondée sur la sélection clonale (1959).
Il partagea avec Peter Medawar le prix Nobel de médecine (1960) pour ses travaux sur la tolérance immunologique.
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