C'est dans l'art de Borgognone, de Foppa, que Luini trouve son point de départ, et sa carrière reste toute lombarde : les influences successives qui l'atteignent perturbent à peine son univers calme, l'ambiance un peu froide de son chromatisme, bref, la monotonie de son style. Il emprunte seulement aux Vénitiens, à Bramantino un sens élargi de la construction spatiale, à Léonard de Vinci un léger sfumato, un type de visage et d'expression ambigu, une certaine manière de modeler les formes dans la lumière. Ces différents apports lui permettent d'acquérir, dans le décor mural, une réelle maîtrise qui fait de Luini le dernier grand fresquiste lombard (Villa Pelucca de Monza, 1522-1525 ; Couronnement d'épines, provenant de Santa Corona, 1521, à l'Ambrosienne ; chapelles au couvent de San Maurizio, Milan), mais cela ne l'empêche pas de céder finalement à une complication excessive (Mariage de la Vierge, Jésus parmi les docteurs, Adoration des Mages, à Saronno, 1525-1527 ; la Crucifixion, La Cène, à Sainte-Marie-des-Anges de Lugano, 1529), qui révèle des contacts avec l'art germanique.
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